解决核心问题： 心血管研究进展
二月是 "心脏月"，旨在强调心血管健康的重要性及其对我们整体健康的重要影响。针对这一核心问题，多项心血管研究在临床前研究领域脱颖而出。以下刊物综述了该领域的最新进展，包括一种治疗心力衰竭的前景看好的候选药物，以及对马凡氏综合症心血管生物学和肌肉收缩调节的新见解。
特写图片（Gonzalez 等人 (2024)，©2024 Elsevier B.V.版权所有。保留所有权利。）展示了组织机械测试如何显示 Fbn1C1041G/+ 马凡综合征二尖瓣疾病的硬度降低。A) 机械测试方法示意图。B) T 型夹安装到系统上。C) 作为刚度指标的杨氏模量。D) 相对于 WT 对照组，Fbn1C1041G/+ MFS 二尖瓣叶的硬度。E) Fbn1C1041G/+ MFS 小鼠随时间变化的硬度。
左西孟旦对 ZSF1 肥胖大鼠射血分数保留型心力衰竭模型的急性和慢性影响
慢性疾病的增加、人口老龄化以及由此导致的人口结构变化，将心力衰竭（HF）病症推向了心血管疾病研究的前沿。射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）尤其受到关注，其特点是心脏松弛和顺应性受损、心血管僵硬、射血分数保留，以及包括炎症、内皮功能障碍和代谢异常在内的全身性变化。因此，患者经常会出现气短、呼吸困难、疲劳、运动耐量降低和水肿等症状，而且随着时间的推移，预后会越来越差。尽管高频低氧血症（HFpEF）会造成有害影响，而且其发病率也在以惊人的速度上升，但治疗方案仍然非常有限。
为了推进高频心衰的治疗前景，Moreira-Costa et al. (2024) 在 ZSF1 肥胖大鼠高频心衰模型中研究了一种称为左西孟旦（levosimendan）的肌内扩张剂对心肌的急性和慢性影响。20 周大的雄性小鼠接受了为期 6 周的左西孟旦或药物对照的慢性治疗，随后进行了全面的表型评估。在机械层面，研究小组利用 Aurora Scientific 的视频肌节长度成像软件 900B VSL，将带皮左心室心肌细胞连接到 403A 力传感器和 315C-I 高速长度控制器上。然后使用 600A 数字控制器以数字方式调整细胞长度，并测量在肌节长度增加时松弛和激活溶液中的被动和主动力。
值得注意的是，Moreira-Costa et al. (2024) 发现，接受治疗的小鼠带皮肌细胞显示出肌节长度-被动张力关系的下移。事实上，与用药物治疗的对照组相比，用左西孟旦长期治疗的大鼠显示出心血管功能的整体改善，包括全身动脉压降低、心脏指数升高、左心室松弛和顺应性增强。因此，这些研究结果提供了一个很有前景的临床前框架，可以据此提出未来对左西孟旦进行临床试验的建议，将其作为治疗高房颤患者的一种潜在疗法。
马凡氏综合征小鼠模型中二尖瓣细胞外基质、组织力学和功能的动态变化
马凡综合征（MFS）是一种影响人体结缔组织的遗传病，由 FBN1 基因突变引起。重要的是，50% 以上的马凡综合征患者都患有以心脏二尖瓣结构变化为特征的二尖瓣疾病（MVD）。尽管该领域对渐进性二尖瓣病变已有详细记录，但对瓣膜渐进性退化的细胞外基质（ECM）机制研究仍严重不足。因此，Gonzalez et al. (2024)试图评估患有进行性 MVD 的 MFS 小鼠模型中二尖瓣的结构、功能和机械变化。
他们进行了超声心动图、机械评估、组织学分析和基因表达实验，以揭示二尖瓣脱垂进展的机理环节。为了从战略角度评估离体小鼠二尖瓣瓣叶（MV）的机械特性，Gonzalez et al. (2024)首先测量了具体的瓣叶长度和宽度，然后将它们放在 T 型夹上。然后将制备好的样本放到 Aurora Scientific 的 1400A Permeabilized Fiber 系统上，在该系统上依次进行 20% 的单轴拉伸。经过 3-5 次测试后，使用 600A 数字控制器生成每次运行的力与距离曲线。
经过分析，研究小组发现，与对照组相比，MFS 中膜在各个阶段的硬度都有所下降。此外，随着病情的发展，观察到蛋白聚糖的早期流行，随后胶原结构和组织增加，ECM 力学、组成和组织先于 MFS 中膜功能异常。重要的是，这些发现为我们提供了新的视角，让我们了解在 MFS 小鼠的进行性血管内皮损伤中，血管内皮结构、组织力学和功能的动态调节。
肌球蛋白结构上的 "关闭 "和 "开启 "状态可与生化上的 "超松弛 "和 "失调松弛 "状态脱钩
肌肉收缩的经典细丝调控，即肌动蛋白交桥的形成，在这一领域已得到了充分的证实。然而，进一步的研究揭示了粗丝和细丝对肌肉收缩调节的核心作用。我们现在知道，在松弛条件下，肌球蛋白可能处于高能耗的无序松弛（DRX）状态，可用于肌动蛋白结合和发力，或者处于节省能量的超松弛（SRX）状态，不可用于肌动蛋白结合。此外，X 射线衍射研究表明，在静止肌肉中，许多肌球蛋白头处于准螺旋有序的关闭状态，而当肌球蛋白头开启以进行收缩时，这种螺旋有序性就会消失。
迄今为止，人们一直认为肌球蛋白头在 SRX 和 DRX 状态下分别等同于 OFF 和 ON 状态，而且这两个术语在收缩研究中被交替使用。为了解决这个问题，Jani et al. (2024) 研究了肌肉收缩调节中肌球蛋白结构定义状态（OFF 和 ON 状态）与生化定义状态（DRX 和 SRX）之间的关系。利用肌球蛋白激活剂奥美卡米夫碳酰（OM）和哌啶在松弛的猪心肌中的作用，Jani 等人使用 X 射线衍射和 ATP 翻转测定法来跟踪肌球蛋白头部的结构和生化转变。为准备 X 射线衍射所需的肌肉，猪心肌条被剥皮，纤维束被进一步剖开，以便连接到铝制 T 型夹上。然后将肌肉放在一个定制的箱中培养，一端连接到极光科学公司的 402B 力传感器上。通过激光衍射调整，在肌节长度为 2.3 微米时进行 X 射线衍射。
重要的是，Jani et al. (2024) 发现，虽然 OM 和哌啶会将肌球蛋白头从 OFF 状态转移到 ON 状态，但 SRX 和 DRX 状态下的肌球蛋白头数量并没有显著变化。这表明，生物化学定义的 SRX 和 DRX 状态可能不同于结构上定义的 OFF 和 ON 状态，强调了分别研究和解释这些转变的迫切需要。
结论
心血管研究的最新进展为该领域的治疗和机理研究带来了希望。Moreira-Costa et al. (2024)、Gonzalez et al. (2024)和 Jani et al. (2024)的这些研究最终有助于我们了解心血管健康和心脏核心的潜在机制。
